脊髓性肌萎縮藥研“冰雪消融”

在藥物開發中，創新以兩種方式發生，一是穩定增量，即新產品的每次迭代都比已有的產品略有改進；二是指數增長，即新藥的療效或安全性比現有療法高出幾個數量級。這兩種方法都具有價值。因此去完善一款現有藥物或尋找相同原則下的新方法，與開發新療法一樣具有創新性。不過這兩種方法都應以滿足市場空白下患者的短期和長期醫療保健需求為導向。

脊髓性肌萎縮癥（SMA）是一種預后不良的復雜疾病，雖然某些分型的SMA患者在適當的護理下可以擁有正常壽命，但多數分型的SMA患者存活期通常不超過兩年，目前尚無治愈方法。近日，Pharmaceutical Executive發表2023年度研發管道報告，在不斷擴展和多樣化的治療領域中，SMA取得了漸進式的收益和巨大的飛躍。新興藥物實現了上述兩種創新方式的結合，或建立在已有療法的基礎上，或發現了具有獨特優勢的創新方法。

Clarivate Analytics的數據顯示，目前有138項針對SMA的臨床試驗正在進行中。另外還有1408項針對其他運動神經元疾病，如ALS（肌萎縮性側索硬化癥）的藥物研究，其中超過200項試驗處于Ⅱ期臨床階段，近七年之內啟動試驗474項。

昂貴的Zolgensma備受挑戰

SMA是基因靶向治療的典型病例，盡早進行基因編輯就能產生影響，改變疾病進程。因而說到SMA治療方法時，Zolgensma總會被首先提及。Zolgensma（索伐瑞韋，onasemnogene abeparvovic xioi）是諾華生產的一種基因療法，以一次性靜脈注射載體基因組的方式給藥，經過30天的系統性糖皮質激素治療后，通過腺相關病毒載體傳遞相關DNA到靶運動神經元細胞中，為早期接受治療的患者帶來巨大的獲益。FDA于2019年批準Zolgensma用于治療2歲以下SMN1突變的SMA患者。

2021年5月，諾華公司公布了START試驗第一階段結果。這項長期隨訪研究監測了13名接受Zolgensma治療的SMA1型患者。如前所述，SMA1型是致命分型，患兒通常壽命不超過2歲。在試驗中，10名接受了治療的患者在5年后仍然存活：能獨立呼吸，并且保持著運動神經元改善。

盡管Zolgensma在試驗中顯示出完美結果并獲得FDA的批準，但其價格令人望而卻步。2021年12月，《市場準入與健康政策》（Journal of Market Access&Health Policy）雜志授予Zolgensma“世界上最昂貴的藥物”稱號，單劑量輸注成本為210萬美元。雖然隨著藍鳥生物兩款基因療法Zynteglo、Skysona和CSL Behring首個B型血友病基因治療藥物Hemgenix的上市，該藥已被擠出最昂貴藥物前三行列，但洛杉磯DeciBio的生命科學專家William Orent博士表示，基因療法的昂貴使其投資回報率備受挑戰，特別是在醫療系統為單一支付的國家。然而，Orent認為，Zolgensma有明顯的療效優勢，大多數國家的支付最終都會涵蓋它。只是如果Zolgensma不降價，那么其他類型SMA藥物的研發仍將繼續，患者也期待看到更多的基因療法。

新基因療法鞘內注射OAV101

這是諾華另一款正在開發的SMA藥物，也是一種基因療法，在臨床研究中有優秀表現。

鞘內注射OAV101的STEER試驗曾被擱置，2021年8月，FDA在看到其毒理學研究的有利數據后解除了禁令。諾華目前正在進行STEER試驗，這是一項Ⅲ期隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。值得注意的是，這項研究受試者比大多數SMA患者年齡大，該試驗旨在改善2～18歲的SMA2型患者的運動功能。STEER試驗涉及100多名受試者，并將使用Hammersmith功能性運動量表（HFMS）評估運動功能。STEER建立在STRONG試驗基礎上，STRONG是一項Ⅰ/Ⅱ期研究，它帶來了患者HFMS評分的顯著改善。

另一項名為STRENGTH的Ⅲb期臨床試驗將評估鞘內OAV101對2～12歲SMA患者的臨床療效、安全性和耐受性，這些患者曾接受過nusinersen（諾西那生納）或risdiplam（利司普蘭）治療。該試驗計劃于2024年10月結束。

老藥nusinersen迸發療效新思路

nusinersen于2016年獲得FDA批準，是首個上市的SMA藥物，正在進行的研究對提高該藥療效有了新的見解?？茖W家在對之前的試驗（CS3A和ENDEAR）數據進行二次分析時發現，腦脊液中nusinersen濃度越高，pNF-H濃度就越低，藥物療效就越高。nusinersen目前正在進行Ⅱ/Ⅲ期試驗，即DEVOTE研究，以進一步檢查劑量-反應關系，并評估高劑量情況下的安全性、有效性和藥代動力學。這項研究有145名受試者，將評估nusinersen在最高50mg負荷劑量和不超過28mg/天的維持劑量下的不同效果。

taldefgrobep alfa輔助改善運動功能

與此同時，生物醫藥公司Biohaven目前正在進行taldefgrobep alfa（也稱BMS-986089）的Ⅲ期臨床試驗，taldefgrobep alfa是一種研究性肌肉靶向重組蛋白，可作為肌肉生長抑制素。該試驗被稱為RESILIENT試驗，旨在評估taldefgrobep作為一種輔助療法，在已經使用穩定劑量nusinersen或risdiplam，抑或有Zolgensma治療史的參試者中，相較于安慰劑組的有效性和安全性。這項研究將對年齡在4～21歲的SMA患者，進行每周皮下注射35mg或50mg的Taldefgrobep alfa。試驗人員將在48周內，通過32項運動功能測量來評估受試者的運動功能。該試驗于2022年7月開始，預計2025年1月結束。

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